Перинатальна гіпоксично-ішемічна енцефалопатія та експериментальні підходи до її корекції.
Перинатальна гіпоксично-ішемічна енцефалопатія (ГІЕ) — поширена патологія нервової системи як серед доношених, так і серед недоношених новонароджених. Лікування ГІЕ у новонароджених є складним і дискутабельним. Для розробки ефективних методів лікування та реабілітації пацієнтів з ГІЕ важливо дослідити патофізіологічні аспекти цієї патології. Висвітлено сучасні погляди на проблему перинатальної ГІЕ. Проаналізовано експериментальні підходи до нейропротекції при ГІЕ.
Ключові слова: гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, нейропротекція.
Однією з актуальних медико-соціальних проблем сучасної педіатрії та неврології є гіпоксично-ішемічні ураження головного мозку новонародженних, оскільки саме за рахунок цих пацієнтів збільшується кількість дітей з обмеженими можливостями. Частота зазначеної патології становить 2—3 випадки на 1000 доношених новонароджених у розвинених країнах і до 26 випадків на 1000 доношених новонароджених — у слабкорозвинених країнах .
Перинатальна гіпоксично-ішемічна енцефалопатія (ГІЕ) зумовлена недостатнім надходженням кисню в тканини мозку, що пов’язане як зі зниженням вмісту кисню в артеріальній крові, так і зі зменшенням мозкового кровообігу . Це призводить до каскаду патологічних процесів у ішемізованій тканині мозку: глутамат-кальцієвої ексайтотоксичності, запалення та оксидантного стресу . Такі несприятливі події в мозку новонародженого впливають на подальший розвиток дитини і призводять до тривалих тяжких неврологічних дефектів, таких як розумова недостатність, мовні порушення, труднощі у навчанні, рухові розлади тощо .
Перинатальна ГІЕ зазвичай клінічно виявляється в перші дні життя новонародженого. Її вияви — складність ініціювання і підтримки дихання, нестабільність температури тіла, зміна м’язового тонусу, пригнічення фізіологічних рефлексів та зміна рівня свідомості . У новонароджених ГІЕ спричиняє судоми різного характеру .
Досі недостатньо досліджені способи запобігання або зменшення ушкоджень при перинатальній ГІЕ. Тривають пошуки ефективних засобів лікування тяжких наслідків гіпоксично-ішемічних уражень центральної нервової системи новонародженого .
Основні механізми формування гіпоксично-ішемічної енцефалопатії
Серед перинатальних чинників ризику розвитку ГІЕ найбільше значення мають гіпоксія та ішемія головного мозку як наслідок системної гіпоксемії і зниження мозкового кровообігу, внаслідок чого виникають структурні ушкодження головного мозку. Зменшення мозкової перфузії спричиняє ураження білої речовини перивентрикулярної ділянки у недоношених дітей і кори головного мозку — у доношених . Гіпоперфузія мозку призводить до лактат-ацидозу та розвитку енергетичного дефіциту. Виділяють декілька фаз енергетичної недостатності при ГІЕ .
Фаза первинної енергетичної недостатності (0—6 год після епізоду ішемії-гіпоксії) відбувається внаслідок зниження мозкового кровотоку, що призводить до зменшення надходження кисню і глюкози до клітин. Через нестачу кисню клітини нервової тканини переходять до анаеробного метаболізму. Це призводить до накопичення молочної кислоти і зменшення кількості АТФ . Порушення клітинного гомеостазу спричиняє накопичення всередині клітини йонів натрію, кальцію, води і збуджувальних нейромедіаторів, що запускає «ексайтотоксично-окисний каскад». Підвищення рівня внутрішньоклітинного кальцію також відбувається в результаті надмірного стимулювання рецепторів нейромедіаторами та деполяризації мембрани . Подальше надходження в клітину йонів кальцію активує ліпази, що призводить до збільшення пулу вільних жирних кислот, підвищеної активації нейрональної синтази оксиду азоту, надлишкової продукції вільних радикалів та дисфункції мітохондрій. Унаслідок мітохондріальної дисфункції запускається апоптоз або некроз клітин. Припускають, що клітини гинуть шляхом апоптозу, якщо енергетичні запаси неповністю вичерпані, а некротична загибель клітин відбувається тоді, коли запас енергії повністю вичерпано .
Фаза вторинної енергетичної недостатності відбувається через 6—48 год після гіпоксично-ішемічного епізоду і також призводить до надмірного вивільнення збуджувальних нейротрансмітерів та вільних радикалів, виснаження запасів АТФ, але відрізняється від первинної фази тим, що не залежить від церебрального ацидозу .
Особливо шкідливим для головного мозку новонароджених є оксидантний стрес через низьку концентрацію антиоксидантів і високе споживання кисню під час переходу від плода до неонатального життя . Новонароджені також мають високі концентрації ненасичених жирних кислот, які розщеплюються з утворенням значної кількості вільних радикалів . Низька здатність головного мозку новонароджених усувати вільні радикали і підвищена чутливість до них призводять до пошкодження нервової тканини .
Протягом третьої фази пошкоджувальні чинники спричиняють подальше ушкодження нервової тканини. Під час цієї фази запускаються механізми запалення та епігенетичні зміни, які призводять до порушення росту аксонів, нейрогенезу та синаптогенезу .
Стратегії, спрямовані на лікування наслідків ГІЕ, мають передбачати застосування агентів, які впливають на вільнорадикальні процеси, переривають реакції глутамат-кальцієвого каскаду, блокують дію прозапальних цитокинів, гальмують прооксидантні ферменти, посилюють трофічне забезпечення та стабілізують процеси апоптозу.
Експериментальні підходи до нейропротекції при гіпоксично-ішемічній енцефалопатії
За останні десятиліття досягнуто значного прогресу в створенні нейропротекторних засобів при перинатальній ГІЕ. Незважаючи на розширення уявлень про молекулярні механізми гіпоксичноішемічного пошкодження нервової тканини та виявлення потенційно можливих нейропротекторних шляхів, тривають пошуки засобів, які б могли ефективно запобігати розвитку ГІЕ .
Переривчаста нормобарична гіпокситерапія
Як зазначено вище, найбільш шкідливий чинник для головного мозку новонароджених — оксидантний стрес, спричинений надлишковим виробництвом активних форм кисню (АФК). Токсичним ефектам АФК протидіють такі антиоксидантні ферменти: супероксиддисмутаза (СОД), глутатіонпероксидаза (ГПО), тіоредоксинредуктаза (ТР) і каталаза, які підтримують баланс АФК у ЦНС, особливо в неонатальному мозку .
Одним із методів нейропротекції при ГІЕ може бути переривчаста нормобарична гіпокситерапія (ПНГ), яка активує СОД і ГПО, не пошкоджуючи нейрони, а також спричиняє експресію еритропоетину може і гіпоксія-індукованого фактора-1а (HIF-1a) — білальфа? ків, які захищають нейрони від апоптозу або некрозу . На практиці ПНГ — це імітування високогірних умов з парціальним тиском кисню в повітрі в умовах нормального атмосферного тиску .
В експериментальних і клінічних дослідженнях доведено, що ПНГ мобілізує механізми транспорту й утилізації кисню та енергії, активує синтез нуклеїнових кислот і білків (зокрема, у ЦНС), збільшує резервну потужність симпатичної нервової системи, активує стреслімітувальні системи (антиоксидантну, ГАМК-ергічну, серотонінергічну, систему ендогенних опіоїдних пептидів), сприяє централізації кровообігу, індукує активність ендотеліальних клітин, стимулює утворення нових капілярів . Гіпоксичне посткондиціонування значно знижує кількість загиблих нейронів і розмір зони інфаркту при експериментальній церебральній ішемії . Також показано, що гіпоксичне посткондиціонування після неонатального гіпоксично-ішемічного ушкодження мозку у щурів зменшувало активацію мікроглії та астроцитів і знижувало активність каспаз і запальних маркерів .
Транскраніальна і трансвертебральна мікрополяризація
Основна мета лікування наслідків ГІЕ — сприяння відновленню втрачених неврологічних функцій. З електрофізіологічної точки зору, для відновлення неврологічних функції необхідно насамперед підвищити іпсилатеральну кортикальну збудливість та зменшити контралатеральну . Тому особливий інтерес викликає дослідження механізмів дії малого постійного струму на нервову тканину, порівнянних з фізіологічними процесами у мозку. Новим підходом до лікування різних неврологічних розладів може бути мікрополяризація — неінвазивний і безпечний метод стимуляції мозку малим постійним струмом (до 1 мА), який дає змогу усунути судомні напади, гіперкінези, поліпшити або відновити рухові, мовні та психічні функції . Показано, що одночасна анодна транскраніальна стимуляція постійним струмом (ТСПС) пошкодженої півкулі й катодна ТСПС неураженої півкулі може збільшити коркову збудливість однієї півкулі та зменшити її у контралатеральній . Мікрополяризацію можна використовувати як ізольовано, так і в поєднанні зі стандартною фізіотерапією для коригування збудливості кори головного мозку і поліпшення рухової активності у пацієнтів з різними неврологічними розладами . Продемонстровано, що ТСПС інтенсивністю 1 мА протягом 10 хв добре переноситься дітьми, не спричиняє патологічних осциляцій та епілептиформної активності, і тому може використовуватися як метод лікування в педіатричній практиці .
Нейропротекторні молекули
В експериментальних дослідженнях проаналізовано різні нейропротекторні молекули, які мають терапевтичний потенціал при ГІЕ: мелатонін, остеопонтин, інтерферон-ß, едаравон тощо.
Показано, що мелатонін (N-ацетил-5-метокситриптамін), ендогенний індоламін, має антиоксидантні, протизапальні та антиапоптотичні властивості . Мелатонін вільно проникає крізь плаценту і гематоенцефалічний бар’єр, що робить його привабливим для нейропротекції при ГІЕ. Ефективним та доцільним виявилося внутрішньовенне введення мелатоніну і терапевтична гіпотермія всього тіла новонародженого з ГІЕ . Як свідчать результати багатьох досліджень, комбінована терапія має більший ефект, тому перспективним є використання мелатоніну як додаткового агента при лікуванні ГІЕ як у доношених, так і у недоношених новонароджених . Однак до впровадження у клінічну практику необхідно дослідити оптимальні дози і тривалість прийому мелатоніну.
Остеопонтин — багатофункціональний глікопротеїн, який має як про-, так і протизапальні властивості. Показано, що максимальна ендогенна експресія остеопонтину в мозку новонароджених спостерігається у першу добу і поступово зменшується до 21-ї доби постнатального періоду. При ГІЕ ендогенна експресія остеопонтину збільшується і досягає максимуму через 48 год. Введення екзогенного остеопонтину зменшує зону інфаркту та поліпшує неврологічні показники через 7 тиж після ГІЕ . Остеопонтин відновлює структуру головного мозку після гіпоксично-ішемічного ушкодження новонароджених шляхом регулювання проліферації клітин мозку, виживання клітин та диференціювання олігодендроцитів .
Інтерферон-ß. Запалення відіграє важливу роль у патології ГІЕ, тому заходи, спрямовані на зменшення запалення, можуть бути корисними при лікуванні цієї патології. На моделі оклюзії середньої мозкової артерії показано, що інтрастріатальні ін’єкції інтерферону-ß зменшують розмір зони ішемії і блокують проникнення клітин, які сприичняють запалення . Інші дані отримано на моделі фокальної ішемії . Внутрішньовенне введення у хвостову вену інтерферону-ß не мало позитивного ефекту, що може свідчити про його неспроможність проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цей факт слід ураховувати при використанні інтерферону-ß для лікування ГІЕ .
Едаравон — акцептор вільних радикалів, який взаємодіє з перекисними і гідроксильними радикалами, формуючи стабільні продукти окиснення . Продемонстровано ефективне застосування едаравону як потужного антиоксиданта при ГІЕ . Показано, що системне введення едаравону через 30 хв після реанімаційних заходів при ГІЕ може врятувати нейрони смугастого тіла на моделі ГІЕ новонароджених . Установлено, що внутрішньочеревне введення едаравону в гострій фазі ГІЕ поліпшувало пам’ять і здатність до навчання протягом декількох днів після ГІЕ .
Клітинна терапія
Складна етіологія ГІЕ потребує методів лікування, які б впливали на декілька ланок патогенетичного процесу, тому перспективним напрямом у лікуванні й реабілітації пацієнтів з перинатальною ГІЕ є вивчення можливостей застосування клітинної терапії з використанням стовбурових клітин різного генезу
Багатим джерелом стовбурових клітин є пуповинна кров, яку використовують в експериментальних моделях неврологічних захворювань . Автотрансплантація клітин пуповинної крові має переваги перед іншими джерелами стовбурових клітин: мінімальні ex vivo маніпуляції, не потребує імуносупресії, відносно прості умови отримання та зберігання. Пуповинна кров містить різні типи стовбурових клітин, переважно мононуклеари, і не має плюрипотентних або ембріональних стовбурових клітин . Обнадійливі результати отримано в дослідженнях, в яких проаналізували ризики і переваги автогенної трансплантації пуповинної крові новонародженим з ГІЕ та дітям із церебральним паралічем . Проводяться також клінічні випробування інфузії автологічної пуповинної крові доношеним новонародженим з ГІЕ . Через труднощі з виявленням та діагностикою ГIE у недоношених новонароджених клінічні випробування клітинної терапії проводять здебільшого на доношених немовлятах . Для розробки найкращої стратегії використання клітинної терапії для лікування ГІЕ необхідні подальші дослідження оптимальної дози стовбурових клітин, типу клітин, терміну та способу трансплантації клітин . Тривають також дослідження факторів, які виділяють стовбурові клітини, таких як гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (G-CSF), гліальний нейротрофічний фактор тощо .
Перспективи
Незважаючи на значні успіхи щодо створення нових нейропротекторних засобів для лікування ГIE, недостатньо досліджено патофізіологію ГІЕ, а також нейродегенеративні механізми та ендогенні нейропротектори. Необхідно дослідити біомаркери при ГІЕ, які можна було б використовувати разом з методами нейровізуалізації головного мозку .
В основі пластичності головного мозку лежить здатність нервової системи реагувати на патологічні зміни зовнішнього та/або внутрішнього середовища шляхом активації нейрогенезу, синаптогенезу, зміни нейрональних зв’язків та гліальних елементів . Важливі результати отримано при дослідженні нейропластичності. Важливим завданням є втілення цих результатів у клінічну практику.
Дедалі більшої популярності набувають підходи до лікування перинатальної патології ЦНС, спрямовані на максимально можливе відновлення порушених функцій за рахунок використання потенціалу нейропластичності мозку . Існують спеціальні програми ВООЗ та Міжнародної педіатричної асоціації, такі як Care for Child Development, Child Feeding Modules, Early Childhood Development International Pediatric Association Program, які сприяють проведенню наукових досліджень для розробки ефективних методів лікування дітей, а також спрямовані на роботу із сім’ями для поліпшення здоров’я та розвитку дітей .
Таким чином, результати експериментальних досліджень перинатальної ГІЕ свідчать про наявність перспективних напрямів і можливостей для корекції та лікування цієї патології. Необхідні подальші дослідження з метою пошуку безпечних та ефективних засобів для лікування ГІЕ новонароджених.
